国内最新上市的第三代靶向药（泰瑞沙），有效率竟高达70%！

导读：2017年3月24日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准第三代肺癌靶向药物泰瑞沙®（甲磺酸奥希替尼片,AZD9291）用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现的疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

EGFR突变阳性非小细胞肺腺癌患者，一线标准治疗是使用一代EGFR-TKI，如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。但大多数患者接受一代EGFR-TKI治疗一段时间后会耐药，其中T790M二次突变占了所有耐药机制的50%-60%，而奥希替尼可以同时抑制EGFRDel19、L858R、T790M突变。

另外，奥希替尼二线治疗EGFR-TKI耐药且T790M突变阳性的NSCLC较化疗更有效而安全性较高。奥希替尼治疗组的中位PFS显著高于铂类+培美曲塞治疗组（10.1个月对4.4个月；P＜0.001），差异具有统计学意义。

在144例中枢神经系统（CNS）转移的患者中，奥希替尼治疗组的中位PFS也高于铂类+培美曲塞治疗组（8.5个月对4.2个月）。奥希替尼组、铂类+培美曲塞组的客观缓解率（ORR）分别为71%、31%，差异具有统计学意义。≥3级的不良事件（AE）发生率分别为23%、47%。

既然奥希替尼二线治疗疗效显著，那能否用于一线治疗呢？目前医学界正在开展相关临床研究。

在ASCO2015口头报告专场公布了AZD9291一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的I期扩大队列的研究结果：

奥希替尼一线治疗的客观缓解率为70%，疾病控制率为97%。总体而言，3个月和6个月的PFS率为93%和87%。其中，33%患者出现≥3级的不良事件。两个剂量组的3级皮疹和腹泻的发生率一共是1/60和2/60。

结论是AZD9291副作用可控，一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者呈现出良好的抗癌活性。并且，更进一步对比AZD9291与厄洛替尼或吉非替尼的III期临床试验已经启动（NCT02296125）。

临床试验信息：NCT01802632

奥希替尼耐药后，有约33%的患者出现了EGFRC797S突变。

根据C797S突变出现位置不同，我们可分为顺式和反式：

反式指的是T790M和C797S两个突变在不同的染色体上。针对反式模式，我们可以使用一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和三代TKI（奥希替尼)联合使用；顺式指的是T790M和C797S突变出现在同一个染色体上。针对顺式模式，市面上尚无针对性治疗药物。

据文献报道，EAI045是可以期待用于治疗C797S顺式突变的药物，但目前该药物尚处于动物实验阶段。

在C797S/T790M突变的肺癌转基因小鼠模型中，给予EAI045及西妥昔单抗联合处理后，可观察到肿瘤显著消退，而对于使用EAI045单独处理的小鼠未见有效。

总之，EAI045是首个针对EGFRT790M及C797S突变的变构体抑制剂，它只在与西妥昔单抗联合的时候有效，克服其缺点需要进一步研究及优化，其治疗NSCLC患者的有效性尚需临床研究的验证。

参考文献

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